847。突变引起其编码的蛋白质之间微小结构改变能造成功能上极大的差别，导致 569酶活性的下降，使 *"!失去结合、水解 569的作用。一些化学致癌剂如亚硝酸盐，可能引起鸟嘌呤 4位上发生甲基化。在复制时该甲基化鸟嘌呤将与胸腺嘧啶配对，最终由 55:变为 5):，结果其 *"!蛋白的列序中甘氨酸残基被天门冬氨酸残基取代。正常细胞 6 ’&#基因碱基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 55: 556 565肿瘤 6 ’&#碱基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 56: 556 565正常细胞 *"!蛋白的氨基酸序列 ;<.> 5?0 6@> A@B A<0>+/+.<>）。某些不含 C +-F的弱转化逆转录病毒，其前病毒含有强启动子和增强子的长末端重复序列（ ?+-G .<>/,-1? ><*<1..,+-）到细胞癌基因邻近位置，便会使该细胞癌基因过度表达，导致肿瘤的发生。如禽类白细胞增生病毒（ 1J,1-?<0k+f@.+b,b>0B，)AC）并不含 C +-F，但 )AC前病毒整合到宿主正常细胞的 $ -.$基因的上游，而 )AC两侧的 A62同时整合，其 3L端的 A62所含的强启动子致使 $ -.$癌基因活化而转录出 $ -.$ /2()，使 $ -.$的表达比正常时增高几十甚至上百倍。有资料表明 $ -.$基因还会因获得上游远端的增强子被激活。此外， $ 3’1%、6 ’&#、$ !"#和 $ *")都可因此类启动子或增强子（<-=1-M 第十六章 $癌基因、抑癌基因与生长因子#"!!"#）的插入而激活。

$$（三）原癌基因甲基化程度降低 $$原癌基因 %&’分子中的甲基化（(")*+,-)./0）对于保持其双螺旋结构的稳定、阻抑基因小型喷雾干燥机的转录具有重要作用。某些原癌基因（! "#$、% &’%）低甲基化和抑癌基因的高甲基化是细胞癌变的重要特征。有科学家发现在结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中 % "#$基因比其邻近的正常细胞的 % "#$甲基化水平明显偏低，提示某些原癌基因因甲基化程度降低而激活。 $$（四）原癌基因的扩增 $$原癌基因通过某些机制在原染色体上复制出多个拷贝，导致表达产物异常增多而加速细胞增殖。在人类恶性肿瘤中，癌基因扩增（-(1,.2.!-)./0）现象比较常见。如在人类急性粒细胞白血病的 3456细胞株、结肠癌、乳腺癌及小细胞肺癌等多种肿瘤细胞中均证实有 % &’%基因扩增；神经母细胞瘤中有 ( &’%扩增等。在某些肿瘤中相应癌基因表达蛋白量增加几十倍到上千倍。这些现象在临床肿瘤病例或实验性动物肿瘤中都能发现，说明原癌基因扩增是其激活的方式之一。 $$（五）原癌基因的易位或重排 $$癌基因从所在染色体的正常位置上易位（)#-07,/!-)./0）至另一染色体的某一位置上，使其调控环境发生改变，从相对静止状态转为激活状态。在很多肿瘤中均可见异常染色体的存在。

目前受到普遍承认的是人 DE#:.))淋巴瘤细胞中，位于 F号染色体上的 % &’%易位到 (,蛋白， EO=)的 9抗原和人类乳头瘤病毒 (*（ P-O(*）的 >2蛋白可与 $8蛋白结合，使其失活，而表现出癌蛋白转化细胞的能力，导致细胞异常增殖。已发现视网膜母细胞瘤、前列腺癌、食管癌、乳腺癌、骨肉瘤和小细胞肺癌等许多肿瘤均表现出 $8基因缺失或失活。将野生型 $8基因导入体外培养的上述肿瘤细胞，可使这些恶性细胞的生长受到抑制，从而证实了 $8的抑癌基因作用。 第十六章 !癌基因、抑癌基因与生长因子#"!!!（二） "#$基因 !!人类 "#$基因位于 %&号染色体短臂上，全长约 ’( )*，含 %%个外显子，转录出 ’+# )*的 ,-./，该 ,-./编码一个由 $0$个氨基酸残基组成的相对分子质量约 #$ (((的核蛋白，故此抑癌基因称为 "#$基因。在已被检测的脊椎动物中均发现有 "#$基因的存在，有些高度保守区的序列同源性接近 %((1。这些区域被命名为 !、"、#、$和%，它们对应的氨基酸序列分别为 %$ 2%0、%’( 2 %3$、%&’ 2 %4’、’$4

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