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! !"#基因表达调控有哪些类型？ ! !$#基因表达调控的特点是什么？ ! !%#以乳糖操纵子和色氨酸操纵子为例说明原核生物基因表达的特点。 ! !&#真核基因表达调控的特点是什么？ ! !’#何谓顺式作用元件和反式作用因子？（宋惠萍） 第十六章 !癌基因、抑癌基因与生长因子 !!本章教学要求 !! "细胞癌基因、抑癌基因、生长因子的基本概念 !! "癌基因活化机制 !! "抑癌基因失活机制 !!正常情况下，机体细胞的生长（ "#$%&’）、增殖（ (#$)*+,#-&*$.）和分化（ /*++,#,.&*-&*$.）在多种因素的调控下有条不紊地进行。细胞的正常生长与增殖主要受具有正、负调节信号的两大类基因表达产物的调控。正调节信号促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化；负调节信号抑制细胞增殖、促进分化、成熟和衰老，最后凋亡（-($(&$0*0）。负调节信号以抑癌基因（&12$# 01((#,00$# ",.,）及其编码的蛋白质为代表，正调节信号以癌基因（$.3$",.,或 3-.3,# ",.,）及其表达产物为代表。一些癌基因编码的类生长因子多肽及其受体分子可通过细胞内信号转导系统刺激细胞增殖和分化。当体细胞因调控失衡获得自主生长能力时，细胞便持续地分裂与增殖，导致恶变（3-.3,#-&*$.）而成为肿瘤细胞。然而，恶性肿瘤的发生机制至今尚未完全明了，目前比较一致的看法是：它的发生是多因素、多阶段、多基因参与和长期发展结果的积累，与癌基因激活、抑癌基因的失活和多种生长因子的参与密切相关。
从名称上来看，抑癌基因似乎总是与癌基因的功能相拮抗，但事实上，这两种基因的功能在癌症的发生中是相互协调的。当这两类基因中任何一种或它们共同发生变化，即有可能引起细胞生长和增殖失控而导致肿瘤的发生。 !!目前，癌基因已成为细胞生物学、分子生物学、分子遗传学和肿瘤发生学等学科的研究热点，也构筑了这一多学科协同研究的交叉研究领域，并且越来越多的实验研究和临床资料表明，抑癌基因、癌基因和生长因子等在肿瘤发生、发展、转移及转归的过程中起着重要的作用。第一节 !癌!基!因一、病毒癌基因和细胞癌基因 !!（一）概念 !!病毒（4*#10）是一类体积微小、能透过滤菌器，只能在活细胞内生长、增殖的非细胞形态微生物，其化学本质是某种类型的核酸（567或 867）。无论是 867病毒还是 567病毒感染细胞后，其遗传物质均有可能整合于染色体，改变细胞原有蛋白质的表达谱或喷雾干燥机影响宿主细胞某些基因的表达，引起细胞调控的紊乱而诱导肿瘤的发生。 9:9;年 <,=&$.>*#10），即 5$10肉瘤病毒（5$10 0-#3$2->*#10，5?4），并证明该鸡肉瘤滤液可诱发新的肿瘤，推测 5?4是诱发鸡肉瘤的原因。当时， 5$10虽对 5?4如何引起肿瘤并不清楚，但因开创了病毒与肿瘤发生关系的研究而获得了 9:@@年诺贝尔医学与生理学奖。随后，这个推测通过 ?&,>,. A-#&*.的温度敏感突变株 &05?4的转化实验、 <,&,# 4$"&的转化缺陷株 &/5?4基因缺失研究而得到证实。将 5?4中一段能诱导肿瘤发生及细胞转化的有关核苷酸序列命名为病毒肉瘤基因（4 0#3），大大激发了科学家对癌基因的研究热情。 !!癌基因就是具有增加癌源性或转化潜能，在一定条件下导致其编码区或调节区域遗传性状发生改变 #"!第三篇 0遗传信息的传递的基因。癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因，即病毒癌基因（!"#$% &’(&)*’*，+ &’(）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即原癌基因（,#&-&&’(&)*’*，,#& &’(）或称细胞癌基因（(*%%.%$# &’(&)*’*，/ &’(）。 00癌基因的名称一般由 1个小写字母（斜体字）表示，这通常源于它们的首次发现，有时这 1个编码字母后面跟一个为 !"#$和 !"#%两类。 !"#$是甲状腺激素受体的病毒类似物， !"#%是表皮生长因子受体的同源类似物。
00（二）病毒癌基因和对应原癌基因的比较 00用标记的病毒癌基因为探针，可在人、哺乳类等脊椎动物基因组中检测到与病毒癌基因同源的序列，即原癌基因。这些原癌基因的限制性表达产物具有促进细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能，属于正常的调节基因。细胞原癌基因外显子序列在进化上极为保守，被称为持家基因，说明这类基因的表达产物在生命活动中是必需的。当其受到某些化学、物理或生物性等因素刺激，原癌基因结构、数量等改变而被激活后才能使细胞发生恶性转化。 00病毒癌基因和与其相对应的原癌基因比较，有序列的同源性别： 0 067病毒癌基因无内含子，而原癌基因通常有内含子或插入序列。 0 087病毒癌基因较原癌基因有较强的转化细胞功能，其原因在于病毒癌基因与同源的原癌基因在外显子序列中存在着微小的差别。 0 017病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失等突变，而原癌基因则较少发现这类突变。 0 097病毒癌基因通常丢失了原癌基因两端的某些调控序列，而在病毒高效启动子作用下有较高的转录活性。 00（三）癌基因的分类 00目前已发现的原癌基因有百余种，普遍存在于生物细胞中，依据其基因结构与功能特点可将大部分原癌基因归于以下几个家因， &"’是最早被发现的癌基因。其表达产物的氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同细胞膜结合的性质，定位于胞膜内侧或跨膜分布。 0 087 "(&家族：包括 1类密切相关的成员，即 3 "(&、4 "(&及 5 "(&。虽其核苷酸序列的同源性较少，但编码蛋白质的相对分子质量均为 86 :::，即 ,86。其表达产物多属传递信导）。 0 017 .-’家族：包括 ’ .-’、6 .-’、5 .-’、*1&、.-#、&/7等基因，其表达产物定位于细胞核内，为 @A>结合蛋白类，或为转录调控中的反式作用因子，有直接的调节其他基因转录的作用。 0 097 &7&家族：目前认为 &7&基因仅有一个成员。其表达产物与血小板衍生生长因子（ ,%$-*%*-B*#"!*B )#&C-3 D$(-&#，=@;E）结构相似，可促进间叶组织的细胞增殖。 0 0F7 !"#家族：包括 !"# $、!"# %、*.&、.(&、2"/等基因，其表达产物是生长因子和蛋白激酶类。 0 0G7 .-#家族：包括 .-#和 .-# !2&复合物等基因，其表达产物为核内转录调节因子，能与 @A>结合。 00根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为以下几类： 0 067蛋白激酶类 00（6）跨膜生长因子受体，包括 !"#%、*.&、/72、0!8（!"# 8、39: 8）、"!2、&!(等基因。 00（8）膜结合的酪氨酸蛋白激酶，包括 &"’、(#)、*!&、*+"、*,&、*-.、/’/、)’/、)-0、"1&、2/)和 -!&等基因。 00（1）可溶性酪氨酸蛋白激酶，包括 .!2、2"/等基因。 00（9）胞质丝氨酸 H苏氨酸蛋白激酶，包括 "(*（.7)、.;2）.1&、’12、,) 6等基因。 00（F）非蛋白激酶受体，包括 .(&、!"#等基因。
（5/@.,@A);+ 2.,3+4 5)-+,.，6%6）家族成员的 ’() "、2$)和 .3. B；表皮生长因子（1C/:1.D)A 2.,3+4 5)-+,.，E%6）与转化生长因子（+.)0;5,.D)+/,0 2.,3+4 5)-+,. !，&%6 !）家族成员的 4"56；30+家族 ’() $和 ’() (；类胰岛素生长因子 "（/0;*A/0 A/F1 2.,3+4 5)-+,. "，G%6 "）等。并发现某些造血生长因子也具有使细胞转化的潜能，如白介素 "（/0+1.A1*F/0 "，GH "）、白介素 (（GH (）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（2.)0*A,-8+1 D)-.,C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，%I JK6）和巨噬细胞集落刺激因子（ D)-.,L C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，I JK6）等，它们均在逆转录病毒整合试验中被发现。 !!（二）生长因子受体类 !!某些原癌基因的表达产物为跨膜受体，主要有两类：一为酪氨酸蛋白激酶类受体，另一类为非酪氨酸蛋白激酶受体。酪氨酸蛋白激酶类受体在接受胞外生长刺激信号后，发生变构，并激活其胞内区的酪氨酸蛋白激酶活性，加速生长信号在胞内的传递而促进细胞的转化。非酪氨酸蛋白激酶受体在接受胞外信号刺激后，可与胞内的非受体型酪氨酸蛋白激酶结合，从而发挥其促进细胞转化的作用。编码具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生长因子受体的原癌基因有 4"56（编码 E%6受体）、% $#+（编码 6%6受体）、.+$（编码 ’<%6受体）、 )"7（编码 M%6受体）、+4)（编码 7%6受体类似物）；编码非蛋白激酶受体的原癌基因有 +89（编码血小板生成素受体）和 +#$（编码血管紧张素受体）等。 !!（三）胞内信号转导蛋白类 !!当胞外生长因子与膜受体结合后，通过胞内一系列转导体（ +.)0;:*-1.）将生长信号传递到胞质内、核内，引起一系列相关基因的表达而促进细胞增殖。某些癌基因编码参与信号转导激酶级联反应过程的信号传递蛋白，如 "#$（! "#$、% "#$、& "#$等）基因表达产物是小 %蛋白，参与细胞增殖信号在细胞内转导过程；另一些原癌基因表达与细胞增殖信号转导相关的胞内蛋白激酶，如 +/$、"/$及 "#.等编码丝氨酸 N苏氨酸蛋白激酶、 #59、$"*编码非受体性酪氨酸蛋白激酶、 *"7则编码磷脂酶等。 !!（四）核内转录因子 !!当胞外生长信号传入胞内，最终将导致一系列有关基因的表达，这些基因的表达将由信号转导过程中 #"!第三篇 %遗传信息的传递所活化的转录因子决定，而部分转录因子亦可被活化为癌蛋白。某些癌基因编码与基因调控序列结合，并调节转录的反式作用因子，其表达产物定位于细胞核，在生长因子调控细胞增殖的过程中起重要的作用。
