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受体、信号转导途径中的各种蛋白、各种反式作用因子等，可作用于细胞增殖的各个环节，主要包括以下一些类型。 !!（一）生长因子及其类似物 !!已知细胞可自分泌（)*+,-./01）生长因子（ 2.,3+4 5)-+,.，%6），该生长因子又可促进细胞自身的增殖作用而发生转化。 7)..8 90+,0/):1;等人在研究已报道的 ’<%6氨基酸序列时，发现其序列与 $’$基因的编码蛋白序列同源性较高， * $’$基因的编码蛋白与 ’<%6!链的同源性达>?，因而可与细胞膜表面 ’<%6的受体结合，对细胞的生长、分小型喷雾干燥机裂和分化有重要的调节作用。当 $’$基因在含 ’<%6受体的细胞中过度表达，自分泌并引起细胞 ’<%6类似效应增高，导致细胞发生转化。至此，人们从分子水平上证实了癌基因的表达产物可通过促进细胞的增殖而诱发癌变，同时也证实了某些癌基因表达产物的自分泌可不断刺激细胞，造成大量生长信号的持续输入，使细胞增殖失控而导致细胞转化。属于生长因子类癌基因的还有成纤维细胞生长因子（5/@.,@A);+ 2.,3+4 5)-+,.，6%6）家族成员的 ’() "、2$)和 .3. B；表皮生长因子（1C/:1.D)A 2.,3+4 5)-+,.，E%6）与转化生长因子（+.)0;5,.D)+/,0 2.,3+4 5)-+,. !，&%6 !）家族成员的 4"56；30+家族 ’() $和 ’() (；类胰岛素生长因子 "（/0;*A/0 A/F1 2.,3+4 5)-+,. "，G%6 "）等。并发现某些造血生长因子也具有使细胞转化的潜能，如白介素 "（/0+1.A1*F/0 "，GH "）、白介素 (（GH (）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（2.)0*A,-8+1 D)-.,C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，%I JK6）和巨噬细胞集落刺激因子（ D)-.,L C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，I JK6）等，它们均在逆转录病毒整合试验中被发现。 !!（二）生长因子受体类 !!某些原癌基因的表达产物为跨膜受体，主要有两类：一为酪氨酸蛋白激酶类受体，另一类为非酪氨酸蛋白激酶受体。酪氨酸蛋白激酶类受体在接受胞外生长刺激信号后，发生变构，并激活其胞内区的酪氨酸蛋白激酶活性，加速生长信号在胞内的传递而促进细胞的转化。

非酪氨酸蛋白激酶受体在接受胞外信号刺激后，可与胞内的非受体型酪氨酸蛋白激酶结合，从而发挥其促进细胞转化的作用。编码具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生长因子受体的原癌基因有 4"56（编码 E%6受体）、% $#+（编码 6%6受体）、.+$（编码 ’<%6受体）、 )"7（编码 M%6受体）、+4)（编码 7%6受体类似物）；编码非蛋白激酶受体的原癌基因有 +89（编码血小板生成素受体）和 +#$（编码血管紧张素受体）等。 !!（三）胞内信号转导蛋白类 !!当胞外生长因子与膜受体结合后，通过胞内一系列转导体（ +.)0;:*-1.）将生长信号传递到胞质内、核内，引起一系列相关基因的表达而促进细胞增殖。某些癌基因编码参与信号转导激酶级联反应过程的信号传递蛋白，如 "#$（! "#$、% "#$、& "#$等）基因表达产物是小 %蛋白，参与细胞增殖信号在细胞内转导过程；另一些原癌基因表达与细胞增殖信号转导相关的胞内蛋白激酶，如 +/$、"/$及 "#.等编码丝氨酸 N苏氨酸蛋白激酶、 #59、$"*编码非受体性酪氨酸蛋白激酶、 *"7则编码磷脂酶等。 !!（四）核内转录因子 !!当胞外生长信号传入胞内，最终将导致一系列有关基因的表达，这些基因的表达将由信号转导过程中 #"!第三篇 %遗传信息的传递所活化的转录因子决定，而部分转录因子亦可被活化为癌蛋白。某些癌基因编码与基因调控序列结合，并调节转录的反式作用因子，其表达产物定位于细胞核，在生长因子调控细胞增殖的过程中起重要的作用。这些癌基因主要包括 !"#家族（$ !"#、!# %、!& !、!’& "）、()*家族（$ ()*、()* %、+)* ,）、-.$家族

（$ -.$、/ -.$、0 -.$）、 -.1、/2 !%家族（’34、4.5 !#、1$4 $）等，在细胞受到生长因子刺激时，这些蛋白质可迅速表达，参与调节细胞生长、增殖、分化的过程。三、原癌基因激活的机制 %%正常细胞含有百余种原癌基因，正常情况下，大部分细胞原癌基因处于相对静止状态，表达水平较低或无表达，其表达水平或表达产物及其活性在细胞内受到严格的控制，不但无致癌作用，还在正常细胞的分裂、增殖、成熟、分化等过程中，特别在个体发育早期具有重要作用。大量的研究资料表明，原癌基因结构与有活性的癌基因及相应的病毒癌基因均非常相似。当这些原癌基因在受到物理（如射线）、化学（如致癌剂）和 &或生物（如 ’()整合、病毒感染）等因素的作用后，可部分或全部被活化，表达异常使生长信号的转导偏离正常而引起细胞转化或肿瘤发生，此过程被称为原癌基因的激活。其激活可通过以下途径。 %%（一）原癌基因点突变 %%在射线或化学诱变剂的作用下，某些原癌基因的单个碱基发生变异，导致 ’()复制过程中错配（碱基替换），即点突变（*+,-. /0.1.,+-）。碱基替换，尤其是密码子第一、二位碱基，往往会导致氨基酸的替换，蛋白质肽链中重要氨基酸的替换会严重影响其空间结构的形成。原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的功能，当点突变发生后，对细胞增殖的刺激作用也增强；（!）该蛋白质的活性可能大大增强，（"）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强度也随之增加；（$）可能会引起 2()的错误剪接而改变蛋白质的结构和功能。原癌基因 ’&#的活化就是一个典型的例子。 6 ’&#基因由 $34个碱基组成，其第 $3位碱基（位于第一个外显子中第 !"个密码子）在正常细胞中为 5，而在肿瘤细胞中突变为 6，其编码的 *"!蛋白的第 !"位氨基酸由正常细胞的甘氨酸残基突变为肿瘤细胞的缬氨酸残基（如图 !4 !）。另外， ’&#基因的点突变还可以发生在密码子 !$、37 847。突变引起其编码的蛋白质之间微小结构改变能造成功能上极大的差别，导致 569酶活性的下降，使 *"!失去结合、水解 569的作用。一些化学致癌剂如亚硝酸盐，可能引起鸟嘌呤 4位上发生甲基化。在复制时该甲基化鸟嘌呤将与胸腺嘧啶配对，最终由 55:变为 5):，结果其 *"!蛋白的列序中甘氨酸残基被天门冬氨酸残基取代。正常细胞 6 ’&#基因碱基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 55: 556 565肿瘤 6 ’&#碱基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 56: 556 565正常细胞 *"!蛋白的氨基酸序列 ;<.> 5?0 6@> A@B A<0 C1? C1? C1? 5?@ )?1 5?@ )?1 C1?肿瘤 6 ’&#编码 *"!蛋白氨基酸序列