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%遗传信息的传递所活化的转录因子决定,而部分转录因子亦可被活化为癌蛋白。某些癌基因编码与基因调控序列结合,并调节转录的反式作用因子,其表达产物定位于细胞核,在生长因子调控细胞增殖的过程中起重要的作用。这些癌基因主要包括 !"#家族($ !"#、!# %、!& !、!’& ")、()*家族($ ()*、()* %、+)* ,)、-.$家族($ -.$、/ -.$、0 -.$)、 -.1、/2 !%家族(’34、4.5 !#、1$4 $)等,在细胞受到生长因子刺激时,这些蛋白质可迅速表达,参与调节细胞生长、增殖、分化的过程。三、原癌基因激活的机制 %%正常细胞含有百余种原癌基因,正常情况下,大部分细胞原癌基小型喷雾干燥机因处于相对静止状态,表达水平较低或无表达,其表达水平或表达产物及其活性在细胞内受到严格的控制,不但无致癌作用,还在正常细胞的分裂、增殖、成熟、分化等过程中,特别在个体发育早期具有重要作用。大量的研究资料表明,原癌基因结构与有活性的癌基因及相应的病毒癌基因均非常相似。当这些原癌基因在受到物理(如射线)、化学(如致癌剂)和 &或生物(如 ’()整合、病毒感染)等因素的作用后,可部分或全部被活化,表达异常使生长信号的转导偏离正常而引起细胞转化或肿瘤发生,此过程被称为原癌基因的激活。其激活可通过以下途径。 %%(一)原癌基因点突变 %%在射线或化学诱变剂的作用下,某些原癌基因的单个碱基发生变异,导致 ’()复制过程中错配(碱基替换),即点突变(*+,-. /0.1.,+-)。碱基替换,尤其是密码子第一、二位碱基,往往会导致氨基酸的替换,蛋白质肽链中重要氨基酸的替换会严重影响其空间结构的形成。
原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的功能,当点突变发生后,对细胞增殖的刺激作用也增强;(!)该蛋白质的活性可能大大增强,(")可能使该蛋白质的稳定性增加,导致其在胞内的浓度增加,对增殖刺激的时间和强度也随之增加;($)可能会引起 2()的错误剪接而改变蛋白质的结构和功能。原癌基因 ’&#的活化就是一个典型的例子。 6 ’&#基因由 $34个碱基组成,其第 $3位碱基(位于第一个外显子中第 !"个密码子)在正常细胞中为 5,而在肿瘤细胞中突变为 6,其编码的 *"!蛋白的第 !"位氨基酸由正常细胞的甘氨酸残基突变为肿瘤细胞的缬氨酸残基(如图 !4 !)。另外, ’&#基因的点突变还可以发生在密码子 !$、37 847。突变引起其编码的蛋白质之间微小结构改变能造成功能上极大的差别,导致 569酶活性的下降,使 *"!失去结合、水解 569的作用。一些化学致癌剂如亚硝酸盐,可能引起鸟嘌呤 4位上发生甲基化。在复制时该甲基化鸟嘌呤将与胸腺嘧啶配对,最终由 55:变为 5):,结果其 *"!蛋白的列序中甘氨酸残基被天门冬氨酸残基取代。正常细胞 6 ’&#基因碱基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 55: 556 565肿瘤 6 ’&#碱基序
列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 56: 556 565正常细胞 *"!蛋白的氨基酸序列 ;<.> 5?0 6@> A@B A<0>+/+.<>)。某些不含 C +-F的弱转化逆转录病毒,其前病毒含有强启动子和增强子的长末端重复序列( ?+-G .<>/,-1? ><*<1.